TROPION-Lung04 Ib期临床研究中，Datopotamab deruxtecan 联合英飞凡在晚期非小细胞肺癌一线治疗中显示出具有前景的临床活性

阿斯利康和第一三共共同开发的datopotamab deruxtecan联合英飞凡±化疗的客观缓解率分别为77%和50%， 疾病控制率分别为92%和93%

三项进行中的关键临床研究正在评估 datopotamab deruxtecan 联合免疫检查点抑制剂用于一线治疗晚期非小细胞肺癌

上海2023年9月12日 /美通社/ -- TROPION-Lung04 Ib期临床研究的初步结果表明，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 联合抗PD-L1单抗英飞凡(度伐利尤单抗)±铂类化疗，在初治且无可靶向基因改变的初治或经治晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，表现出鼓舞人心的临床响应，且未出现新的安全性信号。

今日，这些数据在国际肺癌研究协会（IASLC）2023世界肺癌大会（WCLC）以口头报告（#OA05.06）的形式正式公布。

Datopotamab deruxtecan 是由阿斯利康和第一三共联合开发的一种独特设计靶向 TROP2 的 DXd 抗体偶联药物（ADC）。

全球每年有超过100万人被诊断为晚期非小细胞肺癌^1,2。虽然一线免疫检查点抑制剂±化疗的治疗改善了无可靶向基因组改变（如 EGFR或ALK）的非小细胞肺癌患者的结局，但大多数患者仍会出现疾病进展^3-5。TROP2是一种在绝大多数肺癌中广泛表达的蛋白质⁶，目前尚无靶向TROP2的ADC药物被批准用于治疗肺癌患者^7,8。

在既往未经治疗的患者中，datopotamab deruxtecan联合度伐利尤单抗（双联；n=14）显示出50.0%的客观缓解率（ORR），其中包括7例部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为 92.9%。接受datopotamab deruxtecan联合度伐利尤单抗和卡铂的患者（三联；n=13）的缓解率较高，ORR为76.9%，包括10例PR，DCR为92.3%。不同PD-L1表达水平均观察到缓解。

密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院Siteman癌症中心医学博士、该研究的研究员Saiama Waqar表示："大多数晚期非小细胞肺癌患者在初次治疗后都会出现疾病进展，这凸显了对更有效的一线治疗方案的需求。TROPION-Lung04的结果为datopotamab deruxtecan联合度伐利尤单抗和化疗在一线治疗晚期非小细胞肺癌中的疗效提供了初步证据，且未出现新的安全性信号。我们急切地期待III期研究的招募和结果，以评估此领域内datopotamab deruxtecan与免疫检查点抑制剂的不同组合方案。"

阿斯利康首席医疗官兼肿瘤首席开发官Cristian Massacesi表示："继TROPION-Lung01取得阳性高水平结果之后， TROPION-Lung04的初步结果增强了我们对datopotamab deruxtecan作为晚期非小细胞肺癌患者潜在一线治疗方案的信心。通过我们丰富的临床研究，我们期待在肺癌的不同疗法中持续评估靶向TROP2的抗体偶联药物，无论是单独使用还是新联合方案。"

第一三共肿瘤临床研发全球负责人Mark Rutstein博士表示："这些早期临床研究结果进一步证明了datopotamab deruxtecan能够增强无可靶向基因改变的晚期非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂的应答。我们期待在多项正在进行中的III期试验中继续评估这一有前景的靶向TROP2的抗体偶联药物，以解决肺癌治疗中长期未被满足的需求。"

在经治和初治的患者中，datopotamab deruxtecan和度伐利尤单抗联合或不联合铂类化疗的安全性与其它临床试验以及每种药物的已知安全性相一致。接受双联疗法的患者中有42.1%发生了3级或以上治疗期间出现的不良事件（TEAE），而在接受三联疗法的患者中则是71.4%。在接受三联疗法的患者中，最常见的3级或以上TEAE（超过15%的患者发生）为贫血（36%）及血小板减少（21%）。在接受双联治疗的患者中，没有发生率超过15%的、3级及以上的TEAE。在所有治疗队列中，有4例间质性肺病（ILD）事件被独立委员会判定为与药物相关，其中包括1例1级事件、2例2级事件以及1例4级事件。未观察到5级ILD事件。

TROPION-Lung04研究结果总结

CI，置信区间；CR，完全缓解；DCR，疾病控制率；ORR，客观缓解率；PR，部分缓解；PD，疾病进展；SD，疾病稳定

ⁱORR为CR + PR
ⁱⁱ队列4中的10个部分缓解，有1个是在数据截止后确认的
^{ii I} DCR是确认的CR+确认的PR+SD的最佳总体缓解

在双联组研究中，73.7%（n=14/19）为初治患者。在三联组研究中，92.9%（n=13/14）为初治患者。双联组和三联组均包括PD-L1表达水平＜1%（n=6,6）、1-49%（n=6,3）和≥50%（n=7,5）的患者。截至2023年3月6日，两个研究组的中位研究持续时间均为六个月，双联组和三联组中分别有31.6%和50.0%的患者仍在接受治疗。

阿斯利康与第一三共有三项正在开展的III期临床研究，评估以datopotamab deruxtecan为基础的针对无可靶向基因组改变的晚期或转移性非小细胞肺癌的潜在一线治疗方案，每项研究均与该患者群体的标准治疗比较：

• AVANZAR将评估datopotamab deruxtecan联合度伐利尤单抗和卡铂对患者的疗效，无论PD-L1表达水平或肿瘤组织学类型如何。
• TROPION-Lung07将评估datopotamab deruxtecan联合帕博利珠单抗±化疗治疗非鳞状细胞癌且PD-L1 表达低于 50%的患者。
• TROPION-Lung08将评估datopotamab deruxtecan联合帕博利珠单抗治疗PD-L1表达≥50%的患者。

关于非小细胞肺癌

每年全世界约有100多万人被诊断为晚期非小细胞肺癌^1,2 ，虽然靶向治疗和免疫检查点抑制剂改善了患者的结局，但晚期非小细胞肺癌患者的预后仍然较差，且在每一线后续治疗后逐渐恶化 ^3-5。

大多数非小细胞肺癌患者的肿瘤没有已知的可靶向基因组改变（例如 EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET或MET）^9-11。 这些患者目前标准一线治疗方案是免疫检查点抑制剂联合或不联合铂类化疗，但是大约40%-60%的肿瘤对这一初始治疗并无应答，虽然这些疗法可能会提高生存率，但大多数会出现疾病进展^5,7。

TROP2是一种跨膜糖蛋白，在非小细胞肺癌中广泛表达⁶。目前尚无靶向TROP2的ADC药物被批准用于治疗肺癌。

关于TROPION-Lung04

TROPION-Lung04是一项正在进行的全球、开放标签、包含11个队列的Ib期临床研究，评估datopotamab deruxtecan（4 mg/kg或6 mg/kg）联合免疫疗法（度伐利尤单抗，AZD2936或MEDI5752），伴或不伴四个周期的卡铂化疗，治疗无可靶向基因组改变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。纳入度伐利尤单抗评估队列的患者为初治患者，或接受过≤1线的全身化疗且无同步免疫治疗。TROPION-Lung04 的主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括研究者评估的客观缓解率、疾病控制率、持续缓解时间以及无进展生存期。TROPION-Lung04将在全球招募约230名患者。

关于Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)

Datopotamab deruxtecan是一种TROP2靶向的ADC新药。Datopotamab deruxtecan采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤管线中五个领先的ADC之一，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目之一。Datopotamab deruxtecan由与札幌医科大学合作开发的人源化抗 TROP2 IgG1单克隆抗体组成，通过四肽可裂解连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种exatecan衍生物，DXd）相连。

一项有超过12个临床试验的综合开发计划正在全球范围内进行，旨在评估datopotamab deruxtecan在多个TROP2可靶向肿瘤中的疗效与安全性，包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、HR 阳性/ HER2低表达或阴性乳腺癌等多种实体瘤。除了TROPION项目之外，datopotamab deruxtecan 还在几项正在进行的试验中以新的联合方式进行评估。阿斯利康还在研究一种潜在的诊断测试，助力识别最有可能从datopotamab deruxtecan治疗中获益的患者。

关于度伐利尤单抗

度伐利尤单抗是一个人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1跟PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并解除对免疫反应的抑制。

基于III期临床研究PACIFIC，度伐利尤单抗是唯一获批的以治愈为目的、用于同步放化疗后未出现疾病进展的III期不可切除的非小细胞肺癌患者，该疗法已成为全球化的标准治疗。

基于III期临床研究 CASPIAN 的数据，度伐利尤单抗还在美国、欧盟、日本、中国和其它多个国家获批用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。在2021年的一项探索性分析中，CASPIAN 研究的最新结果显示：相比接受单纯化疗，度伐利尤单抗联合化疗3倍提升广泛期小细胞肺癌患者3年生存率。在美国、欧盟和日本，基于III期临床研究POSEIDON，度伐利尤单抗还被批准与短疗程Tremelimumab及化疗联合用于转移性非小细胞肺癌。

除了在肺癌领域的适应症，度伐利尤单抗在美国、欧盟、日本和其他几个国家，还被批准联合化疗治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）；在美国、欧盟和日本，被批准联合tremelimumab用于治疗不可切的肝癌患者；在少数几个国家还被批准用于治疗经治的晚期膀胱癌患者。

自2017年5月首次获批至今，已有超过20万名患者接受了度伐利尤单抗的治疗。

阿斯利康有多项在早期肺癌阶段开展的度伐利尤单抗的注册研究，包括可切除的非小细胞肺癌（辅助BR.31）、不可切除的非小细胞肺癌（PACIFIC-2,4,5,8和9），以及局限期小细胞肺癌（ADRIATIC）。

作为整体研发计划的一部分，度伐利尤单抗正以单药或者联合其它抗肿瘤药物的形式，探索在小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、多种消化道 (GI) 肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌和其它实体肿瘤方向的治疗。

关于与第一三共的合作

阿斯利康和第一三共分别于2019年3月就德曲妥珠单抗、2020年7月就datopotamab deruxtecan的共同开发和商业化达成全球合作。日本除外，第一三共在日本保有ADC的独家权利。第一三共负责德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan的制造和供应。

关于阿斯利康在肺癌领域的研究

阿斯利康正致力于通过早诊早治提高肺癌患者的治愈率，同时推动相关技术不断向前发展，以改善耐药患者和晚期患者的治疗结局。通过定义新的治疗靶点和评价创新疗法，阿斯利康致力于实现将最合适的药物用于能最大化获益的患者。

公司丰富的产品组合包括领先的肺癌药物以及下一阶段的创新药物，包括奥希替尼和吉非替尼；度伐利尤单抗和tremelimumab；与第一三共合作开发的trastuzumab deruxtecan和datopotamab deruxtecan；与和黄医药合作开发的赛沃替尼以及包含各种作用机制的新药及其组合的产品管线。

阿斯利康是全球Lung Ambition Alliance的创始成员，该全球性联盟致力于加快创新步伐，并为肺癌患者提供包括治疗和治疗以外的具有意义的改善措施。

关于阿斯利康在肿瘤领域的研究

阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。

阿斯利康的肿瘤业务专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了领先全行业的多元化产品组合和渠道，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。

阿斯利康的愿景旨在重新定义癌症治疗，以期未来终结癌症这一致死之因。

关于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/纳斯达克：AZN）是一家以科学为主导的全球性生物制药公司，专注于肿瘤学、罕见病和生物制药领域处方药的发现、开发和商业化，包括心血管、肾脏与代谢、呼吸与免疫学。阿斯利康总部位于英国剑桥，在100多个国家开展业务，其创新药物为全球数百万患者所使用。请访问astrazeneca.com并在@AstraZeneca社交媒体上关注公司。

声明：本文可能涉及尚未在中国获批的产品或适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。

References
参考文献

^{1.     Siegel R, et al. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71:7-33.
2.     World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Lung Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Accessed September 2023.
3.     Shields MD, et al. Immunotherapy for advanced non-small cell lung cancer: a decade of progress. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2021;41:1-23.
4.     Walsh RJ, et al. Resistance to immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: biomarkers and therapeutic strategies. Ther Adv Med Oncol. 2020 Oct;15(10):1657-1669.
5.     Paz-Ares L, et al. A randomized, placebo-controlled trial of pembrolizumab plus chemotherapy in patients with metastatic squamous NSCLC: protocol-specified final analysis of KEYNOTE-407. J Thorac Oncol. 2020 Oct;15(10):1657-1669.
6.     Mito R, et al. Clinical impact of TROP2 in non-small cell lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation. Pathol Int. 2020;70(5):287-294.
7.     Rodríguez-Abreau D, et al. Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Oncol. 2021 Jul;32(7):881-895.
8.     American Cancer Society. Targeted Drug Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/lung-cancer/treating-non-small-cell/targeted-therapies.html. Accessed September 2023.
9.     Chen R, et al. Emerging therapeutic agents for advanced non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2020;13(1):58.
10.  Majeed U, et al. Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: current advances and future trends. J Hematol Oncol. 2021;14(1):108.
11.  Adib E, et al. Variation in targetable genomic alterations in non-small cell lung cancer by genetic ancestry, sex, smoking history, and histology. Genome Med. 2022;14(1):39.}