重磅：吃了蝙蝠的流浪狗，或是人类感染新冠病毒的源头

自从去年末新冠肺炎疫情在全球蔓延爆发以来，已经感染了近200万人。新冠病毒到底是从哪里来的?这个病毒源头的问题一直得到各方的关注。目前包括世卫组织等多个国家的机构在研究调查，以期能搞清楚病毒来源，了解其如何引发人类之间的大传播。

根据基金测序，之前，科学家们一直围绕着蝙蝠(一种携带多种冠状病毒的动物)来寻找一种首次将该病毒引入人类的中间动物宿主。从蛇、到穿山甲，都一度被高度怀疑为最可能的中间宿主，但实际上这些动物身上分离出来的冠状病毒，与导致此次疫情的新冠病毒差异实在太大，最多证明它们有着共同的祖先，并不能证明是其将病毒感染给人类。

最近，渥太华大学生物学教授夏旭华(Xuhua Xia)团队提出，流浪狗可能是当前人类新冠疫情大流行的源头。这一研究结果刚刚在线发表在《分子生物学与进化(Molecular Biology and Evolution)》杂志。

“我们的研究结果为 SARS-CoV-2 的起源和传播提供了新的假设，” 夏旭华说，“SARS-CoV-2 的祖先，及其近亲——蝙蝠身上携带的冠状病毒，先是感染了犬科动物的肠道，并在犬科动物身上发生了快速变异进化，然后首次感染了人类。这一结果也意味着，在与 SARS-CoV-2 的斗争中，对流浪狗体内的新冠病毒进行检测，也是极其重要的。”

如何判定一种动物是病毒的中间宿主呢?这其中的一个重要依据是病毒感染这种宿主战斗的痕迹，当病毒入侵宿主时，它们的基因组往往带有战斗的伤疤，这是因为它们需要通过基因组的变化和适应，来击退和逃避宿主的免疫系统。

而人类和哺乳动物有一种关键的抗病毒前哨蛋白，称为 ZAP，它可以通过阻止病毒在宿主体内的增殖，以及降解其基因组来阻止病毒的传播。其目标之一就是病毒 RNA 基因组中的一对化学字母，叫做 CpG 二核苷酸。

可以说，CpG 二核苷酸就是人体免疫系统寻找和消灭病毒的路标。在骨髓和淋巴结中大量生成的 ZAP，负责巡视人体肺部，当病毒入侵时，免疫系统首先在这些地方发起攻击。

但事实证明，病毒同样是可以反击的。

单链冠状病毒，如 SARS-CoV，可以通过减少 CpG 路标来避免 ZAP 的识别和攻击，从而使 ZAP 机制失效。对 HIV 病毒 (另一种 RNA 病毒) 的研究表明，它就充分利用了这种进化产生的技巧，减少 CpG 以应对人类抗病毒防御机制。

反过来想，如果病毒基因组上还剩余有 CpG 二核苷酸，那么则意味着其可能对该病毒具有十分重要的功能，这也就可作为在疫苗开发中减弱毒性的修饰靶点。

夏旭华教授长期研究不同宿主病毒的分子特征，他表示，“我们可以把病毒中 CpG 含量的减少视为对公众健康的威胁，而 CpG 含量的增加则会降低这种病毒性病原体的威胁。因为有着高 CpG 含量的病毒会被宿主免疫系统更好地靶向，导致毒性降低，这类似于天然疫苗。”

有了这一层发现，夏旭华教授进一步检验了迄今为止存储在 GenBank 中的全部 1252 个完整的 β 冠状病毒基因组，发现 SARS-CoV-2 与一种蝙蝠冠状病毒 (BatCoV RaTG13) 在所有近亲冠状病毒中 CpG 含量最低。

“最引人注目的是 BatCoV RaTG13 系谱中的病毒基因组 CpG 含量，发生了一个孤立但明显的下降。据报道，该样品基因组是 2013 年从云南省的一个蝙蝠中取样，但直到 2019 年末 SARS-CoV-2 感染爆发后，武汉病毒所才对其进行了测序。” 夏旭华教授说，“这种蝙蝠的冠状病毒基因组是 SARS-CoV-2 最接近的亲缘，序列相似度达 96%。”

研究人员表示，很不幸的是，BatCoV RaTG13 没有在 2013 年进行测序，否则 CpG 含量的下降可能是一个警告。因为这有两个非常重要的含义。首先，这种病毒可能是在具有高 ZAP 表达的组织中进化而来的，因此 ZAP 高表达有利于 CpG 低的病毒基因组出现;第二，更重要的是，该病毒的存在表明它已经成功地避开了 ZPA 介导的抗病毒防御。换句话说，这种病毒已经变得很隐秘和狡猾，对人类来说也已经很危险了。

最合理的解释：流浪狗吃了蝙蝠?

夏旭华教授用他的 CpG 检测工具重新检测了起源于骆驼的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)，发现感染骆驼消化系统的病毒基因组中 CpG 含量低于感染骆驼呼吸系统的病毒。

当他在对狗的数据进行分析后，发现只有犬冠状病毒 (CCoVs) 的基因组具有与 SARS-CoV-2 和 BatCoV RaTG13 相似的基因组 CpG 值;其次，犬和骆驼一样，在它们的消化系统中也发现了冠状病毒感染，而且其 CpG 含量低于它们呼吸系统中的基因组 CpG 含量 (犬呼吸道冠状病毒与 SARS-CoV-2 同属于 BetaCoV 谱系)。

此外，已知 SARS-CoV-2 进入细胞的受体是 ACE2，ACE2 产生于人体消化系统，在小肠和十二指肠具有最高水平，在肺部的表达相对较低。这表明，哺乳动物的消化系统可能是冠状病毒感染的一个关键目标。

研究人员表示，“最近的研究报道进一步证实了这一解释，即大部分的新冠肺炎患者也有消化不适的症状。事实上，48.5% 的人以消化系统症状为主要症状。”

众所周知，犬科动物经常舔它们的肛门和生殖器区域，不仅在交配期间，在平常情况下也是如此。这种行为将促进病毒从消化系统传播到呼吸系统，并促进胃肠道病原体与呼吸道和肺病原体之间的交换。

“在这种情况下，很重要的一点是，其基因组序列记录在 GenBank (MN996532) 中的蝙蝠冠状病毒 (BatCoV RaTG13)，是从粪便拭子中分离出来的。这些观察结果与 SARS-CoV-2 在哺乳动物肠道或与肠道相关的组织中进化的假设是一致的。”

研究人员的另一项发现，涉及从穿山甲中分离出的病毒。科学家们最近从穿山甲中分离并测序了 9 个类似 SARS-CoV-2 病毒的基因组，夏旭华教授发现，具有最高序列覆盖率的 ICpG 值为 0.3929，其值接近在 SARS-CoV-2 基因组中观察到的 CpG 值的极低端。因此，造成此次大流行的 SARS-CoV-2、蝙蝠中的冠状病毒 BatCoV RaTG13 和穿山甲携带的冠状病毒，可能有一个共同的低 CpG 祖先，或者趋同进化出了低 CpG 值。”

根据研究结果，夏旭华教授提出了一种假设，即：

冠状病毒首先从蝙蝠传播到吃蝙蝠肉的流浪狗;接下来，病毒在犬类肠道不断变异进化，导致病毒基因组 CpG 减少;最后，较低的病毒基因组 CpG，使病毒能够逃避人类 ZAP 介导的免疫反应，最终感染人类，并迅速成为一种严重的全球大流行病病原体。

“SARS-CoV-2 的具体起源在当前这场世界卫生危机中至关重要，这项研究通过考虑宿主防御系统与病毒基因组的相互作用，包括宿主组织对病毒基因组进化的选择压力，揭示出病毒进化相关的重要证据。” 夏旭华说。

夏旭华教授简介

夏旭华，加拿大渥太华大学终身教授、生物信息学与数学计算机专家，加拿大渥太华大学理学院生物系生物信息学首席科学家、博士生导师，世界生物信息学领域中的重量级学者。

其《分子生物学与进化中的数据分析》、《生物信息学与细胞：基因组学，蛋白质组学和转录组学中的现代计算方法》、《生物信息学与细胞》等一系列学术专著堪称世界生物信息学领域的扛鼎之作，其中《生物信息学与细胞》更成为世界各国进入系统生物学这一新兴领域的学生学者之必备专著。

1990 年，夏旭华获加拿大西安大略大学博士学位，主要致力于基因组学和蛋白质组学及其在物种进化分析中的应用的研究。

1996 年开始，全球对分子进化与生物信息学的研究开始迅速升温。这一年，香港大学理学院分子生物学系与法国巴斯特研究所合作，共同筹备生物信息研究室，夏旭华受聘担任该研究室主任。

2002 年，夏旭华又应邀到加拿大渥太华大学开办生物信息学科，成为加拿大渥太华大学生物系的终身教授，专攻生物信息学及分子进化方面的研究。夏旭华同时还受聘兼职于加拿大一个信息技术工程学院。另外，夏旭华也是加拿大环境基因学高级研究中心(CAREG)和渥太华系统生物研究院(OISB)的成员。

夏旭华的研究成果主要发表在 Molecular Biology and Evolution、Bioinformatics、PLoS ONE、Molecular Phylogenetics and Evolution、Genomics、Curr Microbiol 、Gene 等杂志。现任加拿大渥太华大渥太华大学生物系环境基因组高级研究中心终生教授，渥太华大学系统生物学研究所成员，是 Bioinformatics、Nucleic Acids Research、Genome Research、Molecular Biology and Evolution 等众多知名期刊的审稿人。