大脑是怎样驱使我们去主动摄取食盐的呢？

当人饥肠辘辘的时候，一般产生强烈的食欲；而缺盐——或者更确切地说——氯化钠的时候，可能还会产生钠欲（salt appetite）。钠欲包括两个要素，一是“想要”多少盐，二是它有多“可口”【1】。盐是生命必须的摄入品之一，但摄入过量也能带来健康隐患。那么大脑是怎样驱使我们去主动摄取食盐的呢？为什么明知高盐饮食后果严重，我们依然会钟情于重口味？

2019年3月28日，Nature杂志发表了题为Chemosensory modulation of neural circuits for sodium appetite的研究，揭示了控制钠欲和钠摄入的神经环路机制。该研究由加州理工学院的助理教授Yuki Oka（岡 勇輝）研究组独立完成，也是继其2018年口渴感（thirst）研究的又一佳作【2】。

早在1936年，美国生物学家Curt Richter博士首先报道了肾上腺切除术（adrenalectomy）可造成大鼠的钠欲异常升高【3】。后来的研究表明，钠欲能够在盐水（或者盐晶体颗粒）入口的那一刻即得以满足和缓解，但此时盐水还没来得及进入消化道，体内依然处于缺钠状态；而另一方面，直接在从消化道或者静脉补充盐水，都不能缓解钠欲【4】。这表明，钠欲的调控依赖于口对盐的化学感受 ，但这种快速调节钠欲的神经机制却一直是个谜团。

Oka博士团队把目光集中在位于蓝斑核（pre-locus coeruleus）的表达前强啡肽（prodynorphin , PDYN）的神经元，即pre-LCPDYN神经元。以c-fos激活图谱为基础，他们首先确定了pre-LCPDYN神经元特异性地被钠消耗（sodium depletion），而不被饱足感（sated）、脱水、重新补充钠盐（sodium rescue）所激活。另外，pre-LCPDYN神经元被光激活后，小鼠对通常情况下难以下咽的高浓度氯化钠溶液（0.5 M）和盐晶体都表现出惊人的摄入量；相反，光失活这些神经元，缺钠小鼠的盐摄入行为被显著抑制了。这表明pre-LCPDYN神经元对钠欲有关键性的调节作用（图1）。

图1（d－h）：位于前蓝斑核的钠欲神经元调节钠盐的摄入行为

那么，机体对pre-LCPDYN神经元的活性调节是实时的吗？ 缺钠小鼠的活体钙成像发现，pre-LCPDYN神经元的活性在首次舔舐（lick）盐水时立即被抑制了 ，而且这种抑制作用依赖于咸味味觉感受器（sodium taste receptor）。小鼠舔舐的氯化钠浓度越高，抑制效果越显著；但舔舐氯化钾溶液、纯水或者空瓶子都不起作用。有意思的是，短至1秒的氯化钠摄入就能引起长达数分钟的抑制作用。这表明口腔的化学感受信号可以快速地调节钠欲神经元的活性（图2）。

图2：钠的化学感受信号快速地调制钠欲神经元活性

既然钠盐一入口就能大幅抑制钠欲神经元的活性，它也能直接降低最终摄入量吗？胃内插管注入（intragastric infusion）营养物（如电解质、糖）可以绕过口腔感觉系统（orosensory system）。此研究中，缺钠小鼠在胃内注入钠盐补充钠之后，它的钠欲没有受到抑制；但只要口腔注入钠盐，钠欲会被快速降低。相应地，只有从口进入的钠盐能显著降低钠欲神经元的钙信号活性，而直接入肠道内的钠盐则不能。值得一提的是，通过肠道内注射补充水份和glucose能显著抑制饥渴小鼠的水摄入和进食。这些结果解释了钠欲调节系统的两个重要特点，一是钠的化学感受信号快速满足了钠欲；二是，和水欲、食欲相比，钠欲调节的神经环路接受了具有不同时间特性的调节（图3）。

图3：口的咸味感觉信号抑制钠欲的满足

作者进一步推测，钠欲神经元可以整合内稳态（internal homeostatic）和感觉信息。一群位于孤束核（nucleus tractus solitarius）、表达羟基类固醇脱氢酶（hydroxysteroid dehydrogenase， HSD2）的神经元——即NTSHSD2 神经元，能在低钠时激活，并参与钠摄入行为【5】。那么蓝斑核钠欲神经元能接收来自NTSHSD2 神经元的内感受（interoceptive）信息吗？作者用光遗传和电生理揭示了大部分pre-LCPDYN神经元有从NTSHSD2 而来的兴奋性单突触连接。而且，用半胱天冬酶（caspase）特异性地除掉NTSHSD2神经元后，钠缺失引起的pre-LCPDYN神经元激活就被降低了。这表明，兴奋性的NTSHSD2输入是pre-LCPDYN缺钠时被激活的关键（图4 a-b）。

那么有没有特异性的抑制性突触连接，介导了pre-LCPDYN神经元的化学感受依赖型的抑制作用呢？作者采用狂犬病毒载体示踪发现，背侧终纹床核（dBNST）和中央杏仁核（central amygdala）对前蓝斑核有显著的单突触输入。接下来脑片电生理进一步验证了从dBNSTPDYNàpre-LCPDYN的单突触抑制性输入。另外，特异性标记投射到前蓝斑核（pre-LC）的dBNST神经元的活体钙信号受到氯化钠摄入的调节，并且该调节依赖于咸味味觉感受器。这表明，pre-LCPDYN受到抑制性突触输入的调节 （图4 c-f）。