浅谈灌装间悬浮粒子监测异常处理

引言

药品及食品制造业、生化及细菌培养等,为了提高产品质量及可靠性,均需要一种特殊的无菌生产环境一洁净室。而微粒和微生物是生产洁净室环境控制的主要对象。伴随着FDA和EUGMP在国内影响力的扩大以及国内新版GMP的推出,制药企业洁净区环境的动态监测,特别是悬浮粒子的动态监测成为药企必须跨越的门槛。因此,在线悬浮粒子监测系统的良好运行变得极为重要。

本文主要阐述制药洁净室灌装间在线悬浮粒子监测数据出现异常的可能原因,并提出了相应的解决方法。

1悬浮粒子监测系统原理

由外部真空源提供真空动力,真空管路中的真空度达到-40.7kPa（-12in汞柱）时,通过传感器的流量可稳定在28.3L/min（1ft³/min）。工作时,气流一直通过粒子传感器,从而不间断地进行粒子测量、计数。当达到所设定的采样间隔时间（一般设定为1min）时,粒子传感器会将这段时间中的粒子数量进行分类累计,将产生的粒子数值直接传输给监测电脑进行存储,并显示在监测界面上。当下一次达到采样间隔时间时,新产生的数据会替代原有数据显示在监测电脑界面上。悬浮粒子监测系统原理如图1所示。

2悬浮粒子监测数据异常

悬浮粒子监测数据异常的一般表现形式为:（1）在灌装间静态或动态粒子监测过程中连续性地出现粒子（甚至连续出现大量超标粒子）,在一段时间后又恢复正常:（2）监测点长期粒子数为零,背离此监测点粒子状态趋势。

由于在一个长期稳定并经过验证的洁净环境中第二种异常情况比较少见,本文主要针对第一种异常情况进行分析处理。

2.1粒子计数器

作为粒子监测系统中的主要部件,粒子计数器承载着洁净环境中悬浮粒子情况监测的任务。其工作原理为:采样空气气流经过粒子传感器时,粒子传感器发射出的激光照射气流,若气流中存在颗粒,颗粒会对激光产生反射,反射光经过光学镜面收集后转换为电信号,粒子传感器通过接收到的电信号计算粒子大小和粒子数量。

悬浮粒子计数器工作原理如图2所示。

图2悬浮粒子计数器工作原理

当粒子监测数据出现异常后,可以通过以下几个方法来判断:

（1）安装零过滤器法:将零过滤器置于采样头上端进行检测。若数据减小甚至为零,则为环境因素,应考虑人为操作、高效层流等其他原因:若数据仍然很大,则为粒子计数器或等动力采样器原因。

（2）计数器更换法:将粒子监测正常的粒子计数器更换至粒子监测异常的点位进行检测。若数据减小甚至为零,则为粒子计数器因素:若数据仍然很大,应考虑人为操作、高效层流、等动力采样器等其他原因（做测量或调换测试时,务必保证现场环境良好,避免测试设备再次受到污染）。

2.2等动力采样器

等动力采样器主要由采样头（安装于粒子监测点上方25～30cm）和采样管路组成,用于采集一定量的洁净环境空气,输送至粒子计数器进行粒子检测。

在实际使用过程中,往往现场安装采用不锈钢采样头,再用软管连接至粒子计数器上,且软管连接较长,走向处于水平位置。长期使用或操作不当（在洁净卫生时消毒液进入管路）均会导致管路内积尘,最终导致悬浮粒子监测数据失真。

对于等动力采样器引起的粒子监测数据异常,可在更换为粒子监测正常的粒子计数器后,在靠近此监测点采样头处安装一个离线粒子计数器进行检测。抖动在线监测点采样管路观察粒子监测情况,若离线粒子计数器减少甚至为零,而在线监测点存在粒子且连续较多,则可判定为等动力采样器原因导致粒子监测异常。

2.3环境因素

良好的洁净环境是药品灌装质量的保障。为保持良好的洁净环境,一般要达到以下几个方面的要求:

(1）空调系统良好运行,以保持持续提供洁净空气,达到灌装间对相邻房间正压的目的(一般高级别房间与低级别房间压差10Pa,同级别灌装间对外压差大于5Pa）,且送风、回风和排风系流的启闭应联锁并按顺序操作,这样可以避免空气倒流,减少低级别房间尘埃对洁净室环境造成污染。并根据洁净级别设计相应换气次数,以便及时带走生产过程中产生的尘埃和粉尘,保持洁净室环境的洁净度。

(2）安装FFU及高效过滤器,形成高效层流,采用垂直向下气流流型,气流风速控制在0.36～0.54m/s,同时过滤掉空气中的尘埃。

通过以上维持良好洁净环境的要求不难得知,洁净区空调系统不能良好运行,将导致各洁净级别间压差失控、气流流向紊乱:FFU风机运转不平稳,无法提供持续稳定垂直向下的气流流型:过滤器孔径变大,无法过滤掉空气中的尘埃。这些均会导致环境级别变差,悬浮粒子增加,进而导致悬浮粒子监测出现异常。

当粒子监测数据出现异常后,可采用安装零过滤器和离线粒子计数器的方法来快速判断是否为环境原因。

3悬浮粒子监测数据异常处理

粒子超标情况发生后,经过一段时间,数据能够恢复到正常水平甚至是零,则表明该超标警报为正常使用时的环境警报。若这些数据为关键数据,则需对此数据超标进行调查说明。若粒子数据一直处于超标状态,且无下降趋势,则既有可能是环境原因,也有可能为设备原因。

3.1粒子计数器

3.1.1粒子计数器故障一般表现形式

(1）粒子计数器内部用于计数的光学器件受到大量颗粒或液体污染,无法对信号做出识别反应:

(2）测量腔激光发射和接收通路污染,粒子吸附在内壁上,导致使用过程中粒子脱落:

(3）激光源变弱导致无法真实监测粒子数据,此种情况出现后一般表现为监测数据比实际粒子数据偏少,不符合本次粒子监测数据异常情况。

在实际使用中,因污染而导致设备故障的情况比较常见。针对以上粒子计数器故障形式,可采取对粒子计数器内部进行清洗的方式进行处理。

首先了解下市面上广泛使用的粒子计数器内部结构,如图3所示。

其中激光接收通路3位置最易积尘,如图4所示。

1一激光发射通路;2一采样气体进气通路;

3一激光接收通路（处理激光反射）;4一采样气体出气通路;

5一光敏元件;6一采样仓体密封图;7一凹透镜（散射光聚焦）.

图3粒子计数器内部结构示意图

图4激光接收通路

3.1.2粒子计数器内部清洗步骤

(1）清洗环境:A级或B级洁净级别。

(2）清洗用具:经灭菌95%乙醇大于等于100mL:D5mm尖角、D5mm圆头、D3mm尖角不掉丝可弯折棉签(洁净区专用棉签）。

(3）清洗方法(在洁净区操作台上操作）:

1）取下粒子计数器测量腔盖板,取出凹透镜7使其面朝操作台放置,防止二次污染,同时将采样仓体密封圈6取出:2）对激光发射通路1和激光接收通路3易积尘部位,首先将D5mm尖角棉签折弯90°、长度约1.5cm,将折弯好的棉签浸泡酒精后伸入通道内进行往复清洗:3）用D5mm尖角棉签浸泡酒精后对光敏元件5、采样仓体密封圈6及密封圈凹槽内进行擦洗:4）用D3mm尖角棉签浸泡酒精后由外至内对采样气体进气通路2进行往复清洗:5）将D3mm尖角棉签折弯90°、长度1.5cm,浸泡酒精后伸入采样气体出气通路4内进行往复清洗,直至棉签无明显污迹:6）用D5mm圆头棉签浸泡酒精后对腔体内部进行擦拭,擦拭完毕后用洁净压缩空气进行吹扫处理:7）用D5mm圆头棉签浸泡酒精后对凹透镜(散射光聚焦）7表面进行擦洗,擦洗完毕后利用压缩空气吹扫处理,处理完毕后将其安装回原位。

为保证粒子计数器在使用过程中监测数据的可靠性,需保证粒子传感器测量的准确性。粒子计数器在清洗完成后需对其进行校验,经校验合格后方可使用。

3.2等动力采样器

等动力采样器在长期使用过程中不可避免地会发生积尘情况,再加上使用过程中的不当操作,将导致等动力采样器被污染。当采样器污染后,可采取有效方法对其进行清洗。

等动力采样器清洗步骤如图5所示。

在开始清洗之前,应采取人为干预的方式抖动采样管路并记录粒子数据。在清洗完成后,同样应人为干预抖动采样管路并记录粒子数据。对清洗前后粒子监测数据进行对比,以确认等动力采样器清洗的有效性,避免采样管路对在线悬浮粒子监测过程产生影响。

从以上粒子监测数据出现异常的原因及处理分析可知,粒子监测数据出现异常的主要原因是采样通路（等动力采样器和粒子计数器）受污染,解决的根本在于减少采样通路遭受污染和及时发现可能被污染的情况,这就要求结合实际使用情况提出预防措施。粒子计数器日常维保和使用过程中的注意事项如下:

（1）在洁净室熏蒸消毒、喷洒清洁等产生大量颗粒污染的过程中,应注意确保传感器不锈钢保护壳紧闭,采样头盖子盖紧,真空系统停止运行:（2）在使用过程中,应每月对采样器管路进行人为抖动,确认管路内部洁净状态,当出现粒子明显增多时应及时清洗管路:（3）在粒子监测系统长时间（超10*）停止运行时,应将传感器采样头盖子盖紧,防止空气中粒子进入采样器而存积:（4）当系统运行为一台真空泵供两个灌装区粒子监测系统使用时,应尽量使两个灌装区粒子采样头盖子为打开状态:（5）当需从灌装间拿出粒子计数器时,需及时将计数器的进气口和出气口密封（可使用保鲜膜或其他合适的材料）,以避免其内部受到污染。

3.3环境因素

洁净室环境污染主要是由空调系统或高效层流异常工作引起。当空调系统导致粒子监测数据出现异常时,将出现多个粒子监测点数据异常,而高效层流一般只会引起单个粒子监测点数据异常,这就为近一步判断粒子数据异常原因指明了方向。

对于空调系统工作异常,房间压差将是最直接的反映,可通过房间压差情况找到空调系统工作异常问题所在（一般为送、回风阀故障）。洁净区可安装环境监测系统,当房间压差出现偏离时,系统将在第一时间发出警报,有助于洁净环境得到更好的控制。

高效层流异常主要体现在FFU风机运转速率降低、高效过滤器堵塞导致垂直向下风速降低,在灌装过程中产生的悬浮粒子未能排走而漂浮进入粒子采样器:高效过滤器出现破损而无法拦截悬浮粒子,从而导致粒子监测点数据异常。可通过定期检测风速和对高效过滤器进行检漏的方式发现问题,确保高效层流的正常运行。

同时,应对空调系统、高效层流所形成的洁净环境进行定期验证,以确保洁净环境的性能。

4结语

洁净区悬浮粒子监测对药品灌装工序质量的判断具有直接作用,因此,悬浮粒子监测系统的良好运行就显得尤为重要。这就需要结合现场系统的安装、使用情况制订对应的维护和使用标准,确保悬浮粒子监测系统不受外界影响,处于良好的工作状态,从而使得药品灌装质量得到保障,药品灌装顺利进行。