中药智能提取在线检测技术的应用

引言

在线检测技术是指通过直接安装在生产线上的过程分析仪器,对原料、中间产品和工艺过程的关键质量品质进行实时检测、实时反馈,来设计、分析和控制生产加工过程,能够更好地指导生产,减少不必要的浪费。该技术用于生产过程中的质量控制,可缩小中间体批次差异性,保证药品质量稳定性,也为后续的产品质量回溯提供了实时生产数据。

1微波检测仪（药材干燥水分）

1.1检测原理

在线微波水分检测采用的微波是一种电磁波,利用水分子具有偶极性的特征,当微波穿透被检物时,驻留在物质表面及内部的水分子会与电磁场产生吸收或共振,而被水分子吸收的这部分能量的强度与位置和水分子含量保持着线性关系,以此可量化被检物所含水分。微波具有较强的穿透性,通过空间辐射方式便可穿透介质的内部,非常适合在线无损检测。

1.2设备安装

以药材前处理烘干物料水分检测为例。如图1所示,在线微波水分检测装置设于被检物料(如根茎类药材）在生产过程末端所加装的过渡段斜面上,当物料滑过过渡段时进行实时检测,同时装配有温度传感器(Pt100）加以温度补偿,减少因温度对检测结果造成的干扰。

1.3模型建立

为确保采集微波Mw值(在微波仪上显示的样品湿度值）时的样品与水分实验室检验的样品来源一致,采用离线建模的方式。

图1在线微波检测过程

(1）在线取样,实验室水分检测。在生产线上随机抓取样品,每组样品的重量以能够铺满传感器感应盘为佳;每次取多组样品;每组取出的样品,在微波传感器的感应盘记录下所测的微波Mw湿度值;然后将样品按照《中国药典》中的方法测出物料的水分值。样品需涵盖不同梯度的水分。

(2）模型建立。用物料的在线微波Mw湿度值与实验室水分建立模型曲线。在线分析所建模型,预测值与实际测定值相关系数为0.994,其预测相对偏差为6.47%,在预测的可接受范围内,如图2所示。

(3）在线使用。将建立的模型导入在线微波水分检测仪软件,对正在生产的物料进行在线检测和反馈。

(4）模型维护。在运行过程中尽量扩充不同产地、不同季节、不同供应商和不同梯度性质参数的差异性物料的模型参数,这样预测数值会更加准确可靠。

图2在线微波水分模型曲线

2折光检测仪(提取液固形物含量）

2.1检测原理

由于光在不同介质中的传播速度不同,其从一种介质射向另一种介质时,传播方向会发生改变,这种现象叫做光的折射。在一定条件下,每一种介质的浓度都与光的折射率相关,在实际应用中,可以利用测量光发生折射时的临界角来确定介质的浓度,如图3所示。

图3在线折光检测原理

中药提取阶段的可溶性固形物含量是体现药材提取过程状态的一项关键性指标,提取液中的可溶性固形物含量测量为监控提取进度提供了直观的数据,而提取的进度会影响生产效率和质量。可溶性固形物含量可以采用在线折光仪测量和监控,针对生产过程中的各种情况（外部循环等),研究选用在线折光检测技术。

2.2安装及使用

将在线折光仪（厂家在仪器中已内嵌数学模型,可直接对液态物料进行可溶性固形物含量预测)装于提取罐的外循环管道上,动态地检测一、二煎煮提取过程中的实时可溶性固形物含量变化,从而达到监控煎煮提取进度的目标。

使用过程中,当外循环管道不进行动态循环时,留存在管道中的不溶性物质（一般指水不溶性)会逐渐沉降在棱镜上,使浓度超出阈值,造成"误判"。因此,每次液态物料排出罐体后需要用清水对棱镜进行冲刷,同时需结合棱镜的光学图像定期拆机清洗,以确保预测数据的准确性,如图4所示。

图4在线折光检测药液示意图

3近红外光谱分析技术（喷雾干燥浸膏粉的水分、含量)

3.1检测原理

现代近红外光谱分析技术包括了近红外光谱仪、化学计量学软件和应用模型三部分,三者的有机结合才能满足在线检测分析的技术要求。物料的近红外光谱包含了组成与结构的信息（主要是丰富的含氢基团信息,如C一H、o一H、N一H、S一H等),而性质参数（如物料的含量、水分等)与其组成、结构相关。因此,使用化学计量学这种数学方法将物料的近红外光谱与其性质参数进行关联,可确立二者间的定量或定性关系,即校正模型。建立模型后,只要测量未知样品的近红外光谱,再通过软件自动对模型库进行检索,选择正确模型,根据校正模型和样品的近红外光谱就可以预测样品的性质参数。

3.2结构特点

传统的红外分光光度计采用棱镜或光栅做色散元件,以这些色散元件为核心的红外光谱测量系统结构复杂,设计和生产成本高,使得分析检测仅适合在实验室条件下实现。而法布里一珀罗干涉仪（Fabry一P6rotinterferometer)是一种由两块平行的玻璃板（或其他材料的薄膜)组成的多光束干涉仪,其中两块玻璃板相对的内表面都具有高反射率（反射率90%以上),两板间距可以调整改变。这一干涉仪的特性为:入射光在平行的两块板（膜)上反复反射和折射,波长满足与两块板（膜)间距发生干涉的条件时,其透射光会出现很高的强度峰值,如图5所示。

3.3仪器安装

以喷雾干燥浸膏粉在线检测为例,将在线检测装置在线近红外光谱仪）设于喷雾干燥塔的收粉仓处,具体位置为斜壁靠中上端,如图6所示,目的在于使被检浸膏粉较为完整地覆盖住隔绝内外部的视窗以及外侧在线近红外光谱仪的探头,并且又不会使得下部分积累的浸膏粉没过探头造成"误判"。同时在暂存仓内部的蓝宝石视窗表面加装以固定频率摆动的刮板,用于及时清理上一次检过的浸膏粉,最大化地减少上一次浸膏粉对于下一次检测造成的干扰。

3.4模型建立

需采用离线建模的方式,其关键在于要确保近红外光谱检测时的样品与理化指标检验的样品来源一致。建模流程如下:

（1）离线组装近红外光谱仪。将安装在暂存仓的近红外光谱仪取下,并将光谱仪、蓝宝石视窗和空心杯按照图7所示组装好,放置在模拟暂存仓环境的恒温恒湿箱内进行检测。

图6近红外光谱离线建模示意图

（2）根据样品在喷雾干燥塔的收粉仓的更新频率,确定适宜的光谱采集参数,如起止波长、波长增量、采样扫描次数、扫描时间等。

（3）依据性质参数定性或定量）选取样品数量。如果做定性分析模型,收集的样品一般需要20个左右:如果做定量分析模型,收集的样品一般需要50～80个:如果样品为天然产物比如药材、农作物或烟草）,则所需要的样品数量会更多,大约是非天然产物的3～5倍。在收集样品的时候一定注意要保证样品具有代表性,不能是只包括部分性质参数的一簇样本。

（4）样品的光谱采集与理化检验。采集样品近红外光谱后,将样品从近红外光谱仪刮下后即刻进行理化指标检验。此步骤是建模的关键点,目的是确保近红外光谱采集时的样品与理化指标检验的样品来源一致。

（5）利用化学计量学软件建立模型。首先对样品的近红外光谱进行预分析,利用合适的方法对样品进行划分,选出10%～20%的样品用于模型验证,其余样品用于建立校正(数学）模型:运用归一化、一阶微分以及19点MAF平滑(先微分后平滑）对样品光谱进行数据预处理:运用偏最小二乘回归法PLSR）,结合实验室样品理化指标含量、水分）与光谱数据关联,分别建立浸膏粉的含量、水分的校正数学）模型。再用校正数学）模型对之前划分的验证集样品的光谱进行预测,得到验证集样品的预测值,与相应验证集样品的实验室理化指标对比,进行模型验证,其预测相对偏差控制得越小,表明数学模型的在线检测数据准确性越高。最后,生成校正(数学）模型文件。

(6）在线使用。将生成的数学模型文件导入已安装在暂存仓的近红外光谱仪,对正在生产的浸膏粉进行在线检测和反馈。

(7）模型维护。模型所适用的范围越宽越好,但是模型的范围大小与建立模型所使用的校正方法、检体的性质参数以及测量所要求达到的分析精度范围有关。这也就意味着要想使一个模型更加稳定、适用范围更加宽泛,就需要不断地对模型的数据库进行扩充,尤其是要尽量扩充不同产地、不同季节、不同供应商和不同梯度性质参数的差异性物料的模型参数,这样近红外光谱的预测数值会更加准确可靠。

(8）定期对模型的准确性进行确认。即用生产现场的浸膏粉预测值与其实验室理化值对比,以相对偏差数值来判断是否在可接受范围内,如果超出需要则扩充模型。模型建立不是一时一刻的功夫,而是需要长期大量的具有差异性数据的补充。

4结语

综上所述,利用微波检测仪、折光检测仪、近红外光谱分析技术对中药材提取的原料、中间产品和工艺过程的关键质量品质进行实时检测、实时反馈,来设计、分析和控制生产加工过程,能够更好地指导生产,减少不必要的浪费,保证产品质量稳定性,也能为后续的产品质量回溯提供实时生产数据。