基于AHP方法的生物制品建设项目工艺设计研究

引言

工程建设为生物制品的产业化生产创造必备的硬件条件,工程质量将直接而长远地影响产业化生产的运营状况。随着生物制品行业的快速发展,科研成果不断创新,科研转产项目持续增多,市场竞争日趋激烈,生物制品行业建设项目面临着质量、进度及成本等多方面的巨大压力和挑战。

基于质量源于设计理念(0ualitybyDesign,QbD),工艺设计对于工程建设项目的成败起着至关重要的作用。然而在GMP法规日趋严苛,市场竞争愈加激烈,科研转产项目工艺设计缺乏可借鉴经验的大环境下,如何在项目设计阶段对工艺实现方式进行具有前瞻性、科学性、合规性的设计,如何对各种设计方案进行具有合理性、集约性及高效性的分析判定,最终选定既满足法规、生产要求,又符合企业成本需求,还满足项目进度需求的最佳设计方案,这是目前大多数科研转产建设项目面临的共同问题,也为工艺设计提出了更高的要求。

本文基于GMP法规要求、质量源于设计原则以及风险评估理念,在工艺设计方案比选过程中引入层次分析法,旨在明确将层次分析法运用于生物制品行业工程建设项目工艺设计阶段的可行性及有效性。

1研究资料及方法

首先,梳理质量源于设计理念、层次分析法等理论依据,明确在生物制品行业建设项目的工艺设计中采用层次分析法具有可行性。

其次,以在建的H疫苗项目无菌补料工艺设计为例进行AHP法的实际运用研究。针对满足GMP要求及无菌补料工艺设计要求的多个备选方案,分别从影响方案选择的重点因素进行风险分析,确定各备选设计方案优劣状况。采用AHP法对各设计方案进行逐一比较,确定适合本项目的最佳方案。

最后,对在生物制品建设项目工艺设计阶段采用层次分析法作出总结和展望。

1.1质量源于设计理念

质量源于设计理念是一个非常重要的质量管理理念。Toyota公司在20世纪70年代为了提高汽车质量而创生了QbD概念,经过在通信、航空等领域的实践而逐渐发展形成QbD理念[l]。1985年,在总结质量管控经验和方法的基础上,Juran博士提出了质量源于设计的理论,该理论同戴明的PDCA循环、Feigenbaum的全面质量管理等方法和理念共同奠定了现代质量管理研究的基础。21世纪后,FDA首先在药品食品的监督管理中引进了QbD理念,由于取得了不俗的成绩,QbD理念逐渐被广泛运用于整个医药行业的项目质量监管,并且发挥着愈发重要的作用。

1.2层次分析法

层次分析法(AnalyticHierarchyProcess,AHP),是从定性分析到定量分析综合集成的一种典型的系统工程方法。它将人们对复杂系统的思维过程数学化,将人的以主观判断为主的定性分析定量化,将各种判断要素之间的差异数值化,帮助人们保持思维过程的一致性,适用于复杂的综合评价系统[2]。

层次分析法的基本思路:首先将所要分析的问题层次化,根据问题的性质和所要达到的总目标,将问题分解为不同的组成因素,并按照这些因素间的相互关联影响以及隶属关系将因素按不同层次聚集组合,形成一个多层次分析结构模型。然后将该问题归结为低层相对高层(总目标)的比较优劣的排序问题。

用层次分析法分析问题时,首先要使问题条理化、层次化,构造出层次分析模型。通常层次分析模型中的层次可以划分为以下三层:(1)目标层(高层):表示解决问题的目的,即层次分析所要达到的目标;(2)准则层(中间层):表示采用某种措施或政策来实现预定目标所涉及的中间环节,一般又分为策略层、约束层、准则层等;(3)措施层(低层):表示解决问题的措施或政策。

对同层次的指标,通过两两对比的方式建立判断矩阵。假定A层中元素A与下一层次中元素Bl,B2,B3,…,Bn有联系,如图1所示。

判断矩阵A表示为:

任何判断矩阵都满足:

生物制品行业工程建设项目具有高标准、严要求的特点。

质量源于设计理念强调了设计阶段对于项目成败的关键性。然而对于科研成果转产业化生产项目而言,在缺乏规模化生产经验的背景下,其工艺设计阶段往往会面临多目标、多准则、多因素、多层次的复杂抉择情况。层次分析法在决策分析过程中采用风险评估法,将定性和定量分析系统结合,最终进行综合评价,明确权重关系。在项目建设中,以保证项目质量为前提,兼顾项目进度及费用的情况下,层次分析法是一种简单、实用而有效的方法。

2H疫苗无菌补料工艺设计方案研究

2.1工艺要求

H疫苗作为生物制品,具有较高的安全性和有效性要求,其补充料液为无菌液体工艺,需保障严苛的无菌性。在满足GMP及疫苗无菌补料工艺实现要求的前提下,目前有四种备选设计方案,分别简称为:阀组连接方案、二通无菌连接方案、三通无菌连接方案及四通无菌连接方案。以下对各个设计方案进行介绍并采用层次分析法进行逐一比选。

2.2不同备选方案介绍

不同备选方案的原理、特点情况如表1所示。

2.3采用层次分析法进行方案研究

本次研究针对无菌设计方案是否能达到GMP要求及生产工艺需求进行考量,基于风险状况进行分析。由层次分析法(AHP)建立方案比选模型并计算出各方案及因素的权重。为了消除主观性影响,本文采用专家打分法确定判断矩阵的相对权重参数。

第一步,建立层次结构模型。

首先,在无菌补料工艺设计方案比选中,将选择最优的无菌补料工艺设计方案作为目标,处于高层目标层的位置。其次,在设计方案比选过程中,无菌保障性、操作便捷性及成本可控性是三个最主要的考量因素,因此将这三个因素建立为准则层。再次,将各备选方案建立为措施层。最后,将层次结构模型设置成三层,如图2所示。

第二步,构造比较矩阵并进行判断

对各指标之间进行两两对比之后,按9分位比率排定各评价指标的相对优劣顺序,依次构造出评价指标的判断矩阵。9分位比率分值对照表如表2所示。

在做两两比较时,为保证评价结果的客观性,比较判断矩阵由评估小组各专家讨论协商而定。采用三轮De1phi法,请质量管理、生产操作、采购、安装、安全、财务等方面专家对各项指标进行计较,最后以出现次数最多的数值来构建比较矩阵。准则层对目标层的比较矩阵A、措施层对准则层的比较矩阵B1、B2、B3、B4如表3~6所示。

第三步,权重向量计算。

经过权重向量计算,目标层A与准则层B指标因素的层次分析结果如表7所示,准则层中B与措施层C因素进行层次分析的计算结果如表8~10所示。

第四步,层次总排序。

层次总排序按照从最高到最低层次的顺序逐层进行排序,总排序权值如表11所示。

第五步,结果分析。

设定各权重比例均为1,因此方案权值表如表12、图3所示。

在无菌补液工艺设计方案比选过程中,采用层次分析法进行讨论分析,可得出以下结论:首先,满足无菌补料工艺要求的四种工艺设计方案(即阀组连接方案、二通无菌连接方案、三通无菌连接方案以及四通无菌连接方案)各有优劣。其次,用户对于设计方案的选择,最重点考虑的因素包括无菌保障性、成本可控性及操作便捷性。其中,无菌保障性是最重要的考量因素,成本可控性次之,操作便捷性最末。最后,基于各备选方案的优劣风险分析以及多影响因素的逐层考量,经层次分析法统计,最终三通无菌接头方案为当下选择条件下的最优方案,四通无菌接头接头方案次之,阀组连接方案第三,二通无菌接头方案适用性最低。综上所述,在当前项目条件下,选择三通无菌连接方案为最优设计方案。

3结论与展望

通过上述案例分析,明确了采用三通无菌接头方案为符合药品生产质量管理规范以及H疫苗无菌补料工艺要求的最优工艺设计方案。在生物制品行业工程建设项目设计阶段,在受多种因素影响的互斥方案择优选取过程中,采用层次分析法具有现实的可行性及有效性。

将AHP方法运用于生物制品行业工程建设项目设计阶段,能够有效解决工艺设计阶段受多因素影响的互斥方案优选问题,有助于确保项目质量、推进项目进度、控制项目成本,为工艺技术转移提供有力保障。